6 déc. 2010
Des chercheurs de l'Institut Pasteur et du CNRS, en collaboration avec le Synchrotron SOLEIL, ont élucidé les structures tridimensionnelles des glycoprotéines qui enveloppent le virus du chikungunya. Cette découverte permet de comprendre la manière dont ce complexe de protéines est activé pour envahir les cellules cibles du virus. L'activation est une étape clé du cycle viral, et son élucidation fournit des informations essentielles pour la mise au point de stratégies antivirales, préventives et thérapeutiques.
La structure tridimensionnelle des protéines de surface du virus du chikungunya, qui recouvrent la particule virale a été déterminée par l'unité de Virologie structurale de l'Institut Pasteur (CNRS URA 3015), dirigée par Félix Rey, en collaboration avec le laboratoire PROXIMA1 du Synchrotron SOLEIL, la plateforme de Production des protéines recombinantes de l'Institut Pasteur (CNRS URA 2185) et la société Global Phasing Ltd de Cambridge au Royaume-Uni.
La résolution, par cristallographie et cryo-microscopie électronique, de la structure 3D de ces protéines et du complexe qu'elles forment, a permis de montrer leur rôle à la fois dans le mécanisme d'invasion et dans le mécanisme de production de nouveaux virus. L'équipe de Félix Rey a en effet identifié deux complexes, chacun ayant un rôle bien spécifique dans les différentes étapes du cycle viral: p62/E1 et E3/E2/E1, le second issu de la maturation du premier.
Pour entrer dans la cellule, le virus se fixe d'abord sur la membrane cellulaire grâce à E2. La membrane de la cellule cible vient ensuite l'entourer pour l'enfermer dans des vésicules qui vont assurer le transport du virus vers des compartiments cellulaires successifs pour le diriger vers le lysosome chargé de le démanteler.
Mais le pH de ces compartiments intermédiaires, appelés endosomes, devenant progressivement acide va en réalité activer E1. Cette protéine va assurer la fusion des membranes virale et endosomale, ce qui va permettre au virus de libérer son ARN dans la cellule. Celui-ci est alors pris en charge par la machinerie cellulaire. Il se multiplie et produit des particules virales infectieuses.
Une fois l'ARN répliqué, les protéines virales s'organisent pour former de nouveaux virus capables de sortir de la cellule et d'en infecter d'autres. P62, insensible au pH acide, s'associe à E1 et permet la migration du complexe vers la membrane cellulaire. C'est lors de ce trajet que p62 subit un processus de maturation à l'origine des protéines, E2 et E3.
Les complexes E3/E2/E1 ainsi formés s'assemblent pour constituer de nouvelles particules virales bourgeonnant à la surface de la cellule infectée pour aller envahir de nouvelles cellules.
La compréhension de ces mécanismes représente une étape importante dans l'identification de cibles thérapeutiques: elle démontre que la stabilisation du complexe E3/E2/E1 éviterait l'invasion de la cellule par le virus. L'étude a également déterminé les domaines de reconnaissance des anticorps neutralisants situés sur E2, ouvrant la voie vers de nouvelles approches vaccinales.
Le virus du chikungunya, transmis à l'homme par des piqûres du moustique de type Aedes, provoque chez les patients des douleurs articulaires aigües et aujourd'hui, la prise en charge médicale des patients consiste à prescrire des traitements anti-inflammatoires et anti-douleur. L'épidémie dans l'océan Indien a touché près de 2 millions de personnes en Inde et près de 270 000 sur l'île de la Réunion. Un nouvel épisode épidémique est survenu au printemps 2010 et les deux premiers cas autochtones ont été répertoriés en France en septembre 2010.
Ces travaux ont reçu le soutien financier de la Communauté Européenne, Actions Marie Curie, Programme de Formation Initiale INTRAPATH, du Programme transversal de recherche de l'Institut Pasteur et de la Bill & Melinda Gates Foundation.
Pour plus d'informations, consulter le dossier de presse sur les recherches sur le chikungunya à l'Institut Pasteur.
